Magnetische hersenspinsels

Delft Integraal 2009-1

Delftse onderzoekers brengen neurale verbindingen in beeld

De mentale gebreken waarmee ouderdom vaak gepaard gaat, zijn voor een groot deel terug te voeren op eroderende verbindingen in de hersenen. Delftse onderzoekers ontwikkelen nieuwe manieren om het vervallende brein in kaart te brengen. “Er is een enorm maatschappelijk belang mee gemoeid”.

Download als .pdf

Ingeklemd tussen drie galerijflats ligt het onopvallende grijze gebouwtje van het Gezondheidscentrum Ommoord. Niets wijst erop dat hier een van de grootste epidemiologische studies naar de gezondheid van ouderen uitgevoerd wordt, de Rotterdam Studie (zie kader op pagina 25). De Noord-Rotterdamse deelgemeente Ommoord werd destijds gekozen omdat de wijk model kon staan voor de gemiddelde Nederlandse bevolking en vermoedelijk ook omdat het op korte afstand ligt van het Erasmus mc.

Het is er een komen en gaan van 45-plussers die zich aanmelden voor het bevolkingsonderzoek. Boven worden ze onderworpen aan botscans, oogmetingen en echo-onderzoek aan hart en bloedvaten. Beneden vindt het neurologisch onderzoek plaats met tests op cognitieve alertheid en motorische vaardigheden plus een hersenonderzoek met een eigen mri-scanner. Het neurologisch gedeelte van de Rotterdam Studie valt onder verantwoordelijkheid van prof.dr. Monique Breteler, hoogleraar neuro-epidemiologie aan het Erasmus MC.

Hoofdzaak

In een recent artikel in het vakblad NeuroImage schrijven onderzoekers van het Erasmus mc dat een speciale beeldtechniek die bekend staat onder de naam dti (diffusion tensor imaging, zie kader op pagina 24) nieuw licht werpt op veranderingen in de witte stof van de hersenen bij veroudering.

Een doorsnede van de hersenen toont grijze stof aan de buitenkant van het brein en witte aan de binnenzijde. De grijze stof bestaat voornamelijk uit de cellichamen van zenuwcellen, de witte stof zijn verbindingen tussen zenuwcellen – uitlopers van zenuwcellen die met een witte isolatielaag van myeline omgeven zijn. Vandaar de witte kleur.

Goede verbindingen zijn essentieel voor het goed functioneren van het brein. Omgekeerd wordt het verlies aan witte stof geassocieerd met de ziekte van Alzheimer, dementie en schizofrenie. De vraag is nu waardoor dat verlies aan witte stof begint. “We weten dat bij verschillende ziektes en bij veroudering myeline afgebroken wordt – je krijgt dan dat axonen (uitlopers van zenuwcellen) ontmanteld worden”, vertelt prof.dr. Wiro Niessen die als hoogleraar medische beeldbewerking aan zowel het Erasmus medisch centrum als aan de TU Delft verbonden is. “Daardoor verandert een gevezelde microstructuur van zenuwbundels in een meer amorfe structuur. Er verandert dan iets op microscopisch gebied van zenuwbanen in de hersenen en dat geeft een verandering in het mri-signaal. Het idee is nu dat we wellicht met dti-technieken al vroege beschadigingen in de witte stof kunnen meten.”

Men hoopt door vroege opsporing van dementie het voortschrijden van de ziekte te kunnen remmen. Niessen: “Die kennis zal absoluut een beter management van patiënten mogelijk maken. Als je het begin van dementie met een jaar kunt vertragen, bespaart dat de maatschappij miljarden. Er is een enorm maatschappelijk belang mee gemoeid.”

“Weet je wat diffusie is?”, vraagt universitair docent dr. Frans Vos als hij uit wil leggen wat die nieuwe MRI-techniek diffusion tensor imaging inhoudt. De nieuwe beeldtechniek wordt momenteel verder ontwikkeld in de onderzoeksgroep Quantative Imaging, afdeling Imaging Science & Technology van Technische Natuurwetenschappen. En om uit te leggen wat anisotrope diffusie is, neemt hij als voorbeeld een tissue en een stuk krantenpapier. Een inktdruppel op een tissue verspreid zich egaal (isotroop) tot een natte kring, maar met krantenpapier krijg je een ovale vlek omdat de diffusie in één richting sneller gaat dan in de andere. Met andere woorden: anisotrope diffusie.

Ook voor de diffusie in zenuwbanen heeft Frans Vos een beeld paraat: “Isotrope diffusie is water dat alle kanten op kan. Maar stel nou dat je er een bundel spaghetti in stopt, dan kan het water wel langs de deegslierten bewegen, maar niet loodrecht erop. Dat gebeurt bij witte stof ook – watermoleculen die zich in witte stof banen bevinden kunnen zich gemakkelijk in de lengterichting bewegen, maar moeilijk loodrecht erop, omdat ze daar worden tegen gehouden door de celwand en de myelinelaag.”Diffusie tensor imaging is een beeldtechniek die tot nu toe vooral in academische medische centra wordt toegepast. De techniek werd al in 1991 bedacht door de neurochirurg Aaron Filler. Aan mri – een techniek die geschikt is om beelden te maken van de verschillende biologische weefsels in het lichaam – voegt dti een gevoeligheid voor biologische microstructuren toe. Die specifieke gevoeligheid maakt de techniek bijzonder geschikt voor de afbeelding van zenuwbundels, omdat reguliere mri-beelden daar vaak te grof voor zijn. Meer algemeen wordt dti gezien als een geschikte methode voor hersenscans: beroerten, witte stof en onderlinge verbindingen in de hersenen zijn er goed mee in beeld te brengen. Toch is de dti-techniek nog lang niet uitontwikkeld.

“De beelden maken is de eerste stap. Maar daarna komt de interpretatie – en dat is niet eenvoudig”, aldus Wiro Niessen. “Er zit ruis op, je hebt te maken met een complexe anatomie, de zenuwbanen zijn dunner dan het oplossend vermogen van de scanner en dan lopen de zenuwbanen ook nog eens door elkaar heen. Je krijgt een enorme bak met data over het verloop van zenuwbanen, maar om van die data tot een plaatje te komen, daar is modellering voor nodig. Dat red je niet met een geneeskunde diploma, daar is engineering, wiskunde en informatica voor nodig. Daarin ligt de meerwaarde van Delft.”

Het gebruik van dti voor de bestudering van ontwikkeling, ziekte en degeneratie van witte stof in dehersenen is een actief onderzoeksgebied; sinds 2005 zijn er meer dan  2.500 onderzoeken over gepubliceerd.

Minder schade

“We zijn steeds op zoek naar nieuwe manieren om extra gegevens uit de data te halen”, zegt ir. Matthan Caan, promovendus bij Frans Vos en net als hem werkzaam op zowel de TU Delft als het Amsterdam Medisch Centrum. Op het amc deed Caan onderzoek naar de bijwerkingen van chemotherapie op de hersenen van jonge kankerpatiëntjes. Daarvoor gebruikte hij een dti-analyse die het verloop van zenuwbanen volgt, de zogenaamde tractografie.

Eenvoudig gezegd komt het erop neer dat vanuit een startpunt de richting van de belangrijkste diffusie gevolgd wordt, aannemende dat die overeenstemt met de richting van de zenuwbaan. Dat geeft op het oog ragfijne fibers die het verloop van zenuwbanen in de hersenen weergeven. Voor zijn onderzoek had Caan de beschikking over twee maal zes hersenscans van kinderen die met chemotherapie behandeld waren tegen kanker. De helft van hen had een hoge dosis ontvangen, de andere helft een lagere. Kon Caan het verschil zien?

Hij besloot zich te richten op de dikke zenuwbundel die linker- en rechter hersenhelft met elkaar verbindt, het corpus callosum, om daarin de diffusie te bepalen. Hij voegde de gegevens van alle patientjes samen tot een gemiddelde en bepaalde over een lengte van de zenuwbaan afwijkingen van het gemiddelde. Caan: “Normaal kijkt men punt voor punt en ziet dan weinig verschil met het gemiddelde.

Wij combineren metingen over een veel groter bereik en kijken of er over de hele bundel een afname van de anisotropie optreedt. Dat komt beter overeen met de hypothese van de bijwerking, namelijk dat chemotherapie aangrijpt op de witte stof.”

Zo kon Caan aantonen dat een verlaagde dosis chemokuur beduidend minder schade aan de hersenen toebrengt. De hersenschade in de plaatjes van Caan stemden ook overeen met gegevens uit de kliniek – de zwaarst getroffen patientjes hadden gemiddeld een lager IQ en deden er langer over een grap te begrijpen. Uit ander onderzoek is gebleken dat de lagere dosis uit het oogpunt van kankerbestrijding even effectief is geweest. De behandeling zou dus veilig aangepast kunnen worden.

Een van de redenen dat Caan voor het corpus callosum koos, was dat de zenuwbundels voor het grootste deel parallel lopen. Als zenuwbundels splitsen, is het verloop van de baan een stuk moeilijker te volgen. Daaraan werkt nu een volgende promovendus: ir. Ganesh Khedoe. Hij gaat de tractografie (het volgen van zenuwbanen) uitbreiden naar kruisende banen die met een gewone dti niet van elkaar te onderscheiden zijn. Khedoe: “Ik wil specifieke banen in het brein identificeren. Dat kan uit verschillende hersenen zijn, of uit eenzelfde brein op verschillende tijdstippen. Daarin ga ik op zoek naar onderlinge verschillen.”

Biomarker

“Het gaat ons om de klinische meerwaarde van beelden van degeneratie van zenuwbanen”, zegt Wiro

Niessen die bij de Rotterdam Studie betrokken is. “Het gaat niet om een enkel beeld, maar om statistische analyse. We verzamelen honderden of duizenden beelden van mensen, en we houden ook bij wat er met hen gebeurt. Zo ontstaat een galerij aan beelden en een bibliotheek aan levensverhalen en problemen. Vanuit de statistiek en vanuit de veroudering met Alzheimer zijn er aanwijzingen voor dat dti-beelden gebruikt zouden kunnen worden voor vroeg-diagnose van neuro-degeneratieve aandoeningen.

Of dat zo is, zijn we nu aan het uitzoeken.” Een dergelijk onderzoek vergt een langlopende bevolkingsstudie, omdat je hersenscans zoekt van lang voordat mensen naar de neuroloog stappen. Onder de ongeveer vijfduizend mensen die deelnemen aan de Rotterdam Scan Studie is er een significant aantal bij wie zich de ziekte van Alzheimer zal ontwikkelen. Van hen zijn er straks wel scans van voor en na optreden van neurologische klachten.

Dat is uniek materiaal voor onderzoek. Niessen: “We gaan met statistische methoden zoeken naar verschillen tussen mensen die wel of geen Alzheimer ontwikkelen. Kunnen we straks aan de hand van de eerste hersenscan voorspellen hoe een ziekte gaat verlopen? In samenwerking met Delft zijn we nu beter in staat de beelden te kwantificeren. En uiteindelijk is de vraag welk getal het meest voorspellend is voor het verloop van de ziekte.”

“Dat is de heilige graal van het onderzoek”, erkent ook Frans Vos. “We zijn op zoek naar wat we noemen ‘biomarkers’ die specifiek zijn voor een bepaalde ziekte. Aan een biomarker kun je herkennen of iemand op het traject zit van een gewone veroudering of een met Alzheimer. We denken dat in de diffusiedata zo’n biomarker verstopt zit.”

Volgens Niessen is de ontdekking van een Alzheimer-biomarker vooral een kwestie van tijd. De onderzoeken met dti-scanner lopen in Rotterdam vanaf 2005. “Over twee tot drie jaar hebben we een follow-up van vijf, zes jaar. Er zijn dan al een aantal mensen voor de tweede keer gescand. Tegen die tijd verwacht ik dat we de eerste voorzichtige studies doen. En over vijf jaar kunnen we rekenen op een stevige statistische ondergrond. Maar dát er wat uitkomt is evident.”

Het is overigens nog wel de vraag wat je met die kennis doet – je kunt immers moeilijk iedere Nederlander van 45 jaar of ouder preventief door de scanner halen. Niessen stelt zich voor dat een mrionderzoek voorbehouden zou zijn aan mensen met een verhoogd risico op Alzheimer – gesteld dat je die groep zou kunnen aanwijzen. Niessen: “In eerste instantie willen we beter weten wat er gebeurt bij dementie. Die kennis zal absoluut een betere behandeling van patiënten mogelijk maken. Het ligt voor de hand dat dat in de richting van vroege diagnose en preventieve therapie gaat. Maar hoe dat precies zal uitwerken hangt onder meer af van de nauwkeurigheid van de voorspelling. Daar is nog veel extra onderzoek voor nodig.”